Riflettori puntati sulla sindrome di CLOVES

Apr 29, 2024

Probabilmente non hai mai sentito parlare della sindrome di CLOVES. È un disturbo genetico da crescita eccessiva molto raro, così raro che ad oggi sono stati identificati meno di 200 casi in tutto il mondo.

I ricercatori ritengono che le mutazioni nel gene PIK3CA siano alla radice della condizione, che si manifesta sotto forma di crescita eccessiva di grasso e anomalie vascolari e articolari. (Il nome della sindrome – CLOVES – è un acronimo che sta per crescita eccessiva lipomatosa congenita con malformazioni vascolari, nevi epidermici e scoliosi/anomalie scheletriche/spinali.)

Le persone con i chiodi di garofano hanno grandi masse di tessuto adiposo, malformazioni vascolari complesse, chiazze di pelle troppo cresciuta, problemi alla colonna vertebrale, altre anomalie ossee e articolari e muscoli rigidi o deboli. Questi sintomi possono essere presenti alla nascita o comparire più tardi nella prima infanzia.

È interessante notare che queste anomalie della crescita eccessiva possono arrestarsi durante l’infanzia o continuare nell’età adulta.

Oggi è la giornata di sensibilizzazione sulla sindrome di CLOVES. In osservanza, questo articolo tratterà la storia della condizione, le sue basi genetiche e molecolari e le attuali opzioni di trattamento.

La condizione è stata descritta per la prima volta come sindrome distinta nel 2007 da Julie C. Sapp e da un gruppo di ricercatori del National Human Genome Research Institute del National Institutes of Health. Per primi hanno coniato il nome di crescita eccessiva lipomatosa congenita, malformazioni vascolari e nevi epidermici, o CHIODO DI FRUTTA.

L'acronimo è stato ampliato nel 2009 in CLOVES da Ahmad I. Alomari del Children's Hospital di Boston per sottolineare l'associazione delle anomalie scheletriche e spinali con la malattia.

Tuttavia, un caso clinico del medico tedesco Hermann Friedberg intitolato “Gigantismo dell’arto inferiore destro” pubblicato nel 1867 è probabilmente il primo resoconto scritto noto della sindrome.

CLOVES fa parte dello spettro di crescita eccessiva PIK3CA-correlato, o PROS, che comprende una serie di disturbi genetici che portano alla crescita eccessiva e alla deturpazione di varie parti del corpo a causa di mutazioni nel gene PIK3CA.

Questi disturbi presentano sintomi sovrapposti e mutazioni comuni del gene PIK3CA nelle cellule delle aree del corpo colpite.

Inoltre, come disturbi dello spettro, tutti questi si manifestano con un'ampia gamma di sintomi e gravità, e non tutti i pazienti avranno lo stesso fenotipo.

Questo perché le mutazioni genetiche che causano PROS sono mutazioni del mosaico somatico che si verificano sporadicamente e spontaneamente in alcune cellule durante lo sviluppo dell'embrione postzigotico nell'utero. Pertanto, le mutazioni non sono presenti in tutte le cellule e solo alcune aree del corpo sono ricoperte di vegetazione, dalle dita isolate agli arti interi, al tronco o al cervello.

Questa grande eterogeneità dei sintomi rende particolarmente difficile creare diagnosi, follow-up e classificazioni standard per queste malattie.

Essendo una malattia causata da mutazioni somatiche di PIK3CA, la CLOVES non è ereditaria. Inoltre, al momento, non sono noti fattori di rischio che rendano più o meno probabile il verificarsi di queste mutazioni. Inoltre, la malattia colpisce con uguale probabilità maschi e femmine.

Si ritiene che la sindrome CLOVES derivi da mutazioni somatiche attivanti nel gene PIK3CA sul cromosoma 3 (3q26.32.6) durante le prime fasi dello sviluppo embrionale.

Il gene umano PIK3CA codifica per la proteina fosfatidilinositolo-4,5-bifosfato-3-chinasi, o subunità alfa PIK3, o PIK3CA/p110α. Questo è un regolatore a monte della via di segnalazione cellulare PI3K/AKT/mTOR.

Questa via di segnalazione svolge un ruolo fondamentale nel controllo del ciclo cellulare. Promuove la crescita cellulare e ne regola la maturazione, l'angiogenesi, la sopravvivenza e il metabolismo. Il percorso è costituito da una serie di chinasi che sono regolate mediante fosforilazione e defosforilazione da parte di chinasi specifiche, fosfatasi, proteine ​​di scambio GTP/GDP, proteine ​​adattatrici e proteine ​​di scaffold.

In generale, la trasduzione del segnale nella via di segnalazione cellulare PI3K/AKT/mTOR inizia con l'attivazione di recettori transmembrana come i recettori delle proteine ​​tirosina chinasi, o RTK, e i recettori accoppiati a proteine ​​G, o GPCR. L'attivazione di RTK porta ad un'attivazione di PI3K con il dominio catalitico PIK3CA collegando direttamente uno dei due domini SH2 nella subunità adattatore di PI3K (ad esempio p85) ai residui consenso di fosfotirosina di RTK attivato. PIK3CA attivato produce quindi il secondo messaggero fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato o PtdIns(3,4,5)P3 dal PtdIns(4,5)P2.